Olaparib; CAS 763113-22-0

Farbe
Weiß
Haltbarkeit
2 Jahre
Durchlaufzeit
5-7 Werktage
Verkehr
Luft/Express/Meer
Standortprüfung
Verfügbar
moq
10G
Zertifikate
ISO9001/sgs
Reinheit
99 %
Beispiele
Verfügbar
Transportpaket
Drum/Bottle/Bags
Warenzeichen
Yunbang
Herkunft
China
Referenzpreis
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Produktbeschreibung

Olaparib;CAS 763113-22-0
 
Olaparib; CAS 763113-22-0
Laparib Chemische Eigenschaften
Dichte   1,43
pka 12,07±0,40 (Vorhergesagt)
CAS-Datenbankreferenz 763113-22-0
 
Sicherheitsinformationen
Risikoaussagen   22-38-37-36
Sicherheitsanweisungen   24/25-37/39
Gefahrenklasse   REIZEND
HS-Code   29339900
 
MSDS-Informationen
 
 
Olaparib Verwendung Und Synthese
Therapeutisches Mittel von Eierstockkrebs Brust- und Eierstockkrebs ist ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit, das Frauen eine ernste Bedrohung darstellt. In den letzten Jahren war die zunehmende Rate der Brustkrebsinzidenz in China sogar 1-2% höher als in Ländern mit hoher Inzidenz. Andererseits bleibt Eierstockkrebs die größte Herausforderung für den gynäkologischen Onkologen, da kein ausgereifter Ansatz für die Frühdiagnostik verfügbar ist. Nach der Diagnose sind etwa 70% der Fälle im fortgeschrittenen Stadium. Selbst wenn man sich einer wirksamen Behandlung unterwirft und eine vollständige Linderung erreicht, gibt es immer noch 70% der Patienten, die ein Rezidivproblem bekommen werden, wobei die 5-Jahres-Überlebensrate bei 30-40% liegt. Daher sind Menschen Versuche, die drei-Ebenen-Prävention und Kontrolle Maßnahmen von Eierstockkrebs wie andere chronische Krankheiten zu etablieren.  
Es besteht dringender Bedarf an einem neuen Medikament für die Behandlung von Eierstockkrebs, da die platinbasierte Chemotherapie eine begrenzte Medikamentendauer vor dem Auftreten untragbarer Nebenwirkungen hat. Olaparib ist zusammen mit anderen PARP-Hemmern, die in der Entwicklung sind, alle oralen Präparate, die besser verträglich sind und länger angewendet werden können als die Medikamente, die in der konventionellen Chemotherapie verwendet werden. Olaparib kann ein Enzym verhindern, das an der zellulären Reparatur beteiligt ist, und ist für Patienten mit bestimmten genetischen Mutationen geeignet. Das Medikament hat auch gute Aussichten bei der Behandlung anderer Krebsarten, was erhebliche Marktchancen für Olaparib eröffnet.  
Im Dezember 19, 2014, hat die FDA das neue Krebsmedikament olaparib (Lynparza) zur Monotherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs, die mindestens 3 Runden Chemotherapie oder Patienten mit Verdacht auf BRCA-Mutationen unterzogen wurden, zugelassen. Gleichzeitig hat die FDA die Quantifizierung und Klassifizierung von Diagnostikkits für den Nachweis von Mutationen in BRCA1 und BRCA2, BRACAnalysis cdx, zugelassen. Olaparib (Lynparza) ist das erste PARP-Hemmstoff-Medikament, das von der FDA zugelassen wurde.
Im Februar 2, 2015, die Europäische Union Food and Drug Administration (EMA) auch genehmigt olaparib in den 28 Ländern der Europäischen Union, einschließlich Island, Liechtenstein und Norwegen in den Markt zu nehmen. Die Indikationen von EMA und FDA sind jedoch etwas unterschiedlich; erstere gilt für die BRCA-Genmutationsfälle und auch für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Eierstockkrebs, die zuvor platinhaltige Chemotherapien erhalten haben und eine Reaktion aufweisen und einem Rezidiv unterliegen.

Abbildung 1: Die Olaparib-Kapsel des Krebsmedikaments "Lynparza", das von der US-amerikanischen AstraZeneca Company entwickelt wurde.
Pharmakologische Wirkungen Olaparib ist eine Art von neuartigen Poly ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren, einschließlich PARP1, PARP2 und PARP3. PARP vermittelt einen DNA-Reparaturmechanismus, der eine wichtige Rolle bei der DNA-Schadensreparatur und Apoptose spielt, so dass olaparib gezielt auf den DNA-Reparaturmechanismus der Zielzelle angreift und die kritischen Schwachstellen von Krebszellen, die Mutationen in den Jahren BRCA1 und BRCA2 tragen, angreift. Aufgrund dieses Mechanismus kann es für die Erhaltungstherapie von Patienten mit schwerem rezidivierendem Eierstockkrebs verwendet werden, die an einer Mutation des Brustkrebs-Suszeptibilitätsgens (BRCA) leiden und empfindlich auf Platin-Medikament reagieren.  
Wissenschaftler des Dana-Farber Cancer Institute der Harvard Medical School haben herausgefunden, dass die Zielstelle von Olaparib die Polymerase Q (POLQ, auch bekannt POLθ) ist. Diese Wissenschaftler fanden heraus, dass eine große Anzahl von Patienten mit Eierstockkrebs einen genetischen Mangel im homologen Rekombinations- (homologen Rekombination, HR) Reparaturweg und eine dramatische hochregulierte Expression von POLQ aufweist. Da HR ein wichtiger Reparaturweg für die Reparatur von gebrochener DNA ist, spekulierten sie, dass die Hauptfunktion von POLQ darin besteht, den Mangel an HR zu kompensieren und an der DNA-Reparatur teilzunehmen.
Das Experiment hat gezeigt, dass bei normalen HR-Zellen ein Knockout von POLQ die HR-Aktivität signifikant erhöhen würde, während bei HR-defizienten Zellen ein Knockout von POLQ zum Zelltod führt. POLQ enthält RAD51 Bindungsdomäne, die den Prozess der RAD51-vermittelten DNA-Reparatur blockieren kann. Die Forschung wurde im Naturjournal vom 12. Februar 2015 veröffentlicht, wobei Raphael Ceccaldi der erste Autor dieser Studie war.
Studien haben gezeigt, dass etwa 10% der Eierstockkrebs-Patienten und 5% der Brustkrebs-Patienten BRCA1 oder BRCA2 Mutationen enthalten. Sowohl BRCA1 als auch BRCA2 gehören zu Tumorsuppressorgenen als Hauptbestandteile des HR-Reparaturwegs. Ihre Mutation deutet auf einen Funktionsverlust des HR-Reparaturwegs hin. Im Krebsmodell von BRCA1 oder BRCA2 Mutationen, blockiert die wichtige Komponente für die Reparatur von Single-Strang DNA-Brüchen - PARP kann die mutierten Krebszellen töten. Setzen Sie die BRCA-defizitären Mäuse mit POLQ-defizitären Mäusen zur Hybridisierung, wird der Tod von Maus-Embryonen kurz nach der Geburt verursachen, was bedeutet, dass die Koexistenz von zwei Reparaturwegsmangel embryonale Letalität verursachen wird.  
Diese oben genannten Ergebnisse legen nahe, dass Olaparib, eine Art neuer oraler PARP-Hemmer, der in der Lage ist, BRCA-defizitäre Zellen abzutöten, das wirksame Medikament zur Behandlung von Krebspatienten sein könnte, die solche Mutationen tragen. Bisher hat das Wissen der Forscher über die BRCA-Mutation die Behandlungswahl der Patienten bei Eierstockkrebs oder Brustkrebs nicht beeinflusst. Nach der Studie, was bedeutet, dass olaparib für die gezielte Therapie von Krebspatienten verwendet werden kann, die BRCA1 oder BRCA2 Genmutationen mit der therapeutischen Zielstelle trägt der genetische Mangel des Krebszellendefekts anstatt eines Zielorgans.
In Eierstock- und Brustkrebszellen sind BRCA-Mutationen der erste schwere Schlag für die Überlebensfähigkeit der Zelle, weil sie ihre Anfälligkeit für DNA-Schäden erhöht. Durch das Anvisieren der PARP-kontrollierten adjuvanten Reparaturwege erreichen olaparib und seine ähnlichen Medikamente den zweiten schweren Schlag gegen die Überlebensfähigkeit der Zelle. Mit den Störungen der beiden Reparaturwerkstätten Signalwege, die Anhäufung von DNA-Schäden üben den dritten schweren Schlag auf die Zellen.
Pharmakokinetik Absorption
Nach der oralen Verabreichung von Olaparib durch seine Kapselvorbereitung wird es schnell absorbiert, wobei die Plasmakonzentration typischerweise 1-3 Stunden nach der Verabreichung den Spitzenwert erreicht. Mehrere Verabreichungsrunden führen zu keinen signifikanten Einsparungen (Sparquote 1,4-1,5 mit 2-mal pro Tag), wenn innerhalb von 3 bis 4 Tagen eine stationäre Exposition erreicht wird.  
Begrenzte Informationen deuten darauf hin, dass die Zunahme der Ganzkörperexposition (AUC) olaparib in der Dosis im Bereich von 100 bis 400 mg geringer ist als der direkte Anteil, aber die PK-Daten im gesamten Test sind variabel.
Die gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit verursacht eine geringere Absorptionsrate (Tmax wird um 2 Stunden verzögert), ändert aber nicht signifikant das Absorptionsausmaß von Olaparib (mittlere AUC-Zunahme um etwa 20%).
Verteilung
Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg Olaparib hat das stationäre Olaparib ein mittleres (±SD) scheinbares Verteilungsvolumen von 167 ± 196 L. nach Erreichen der Plasmakonzentrationen bei der Dosis von 400mg zweimal täglich, Die in vitro Proteinbindungsrate von Olaparib liegt bei etwa 82%.
Stoffwechsel
In vitro wurde gezeigt, dass CYP3A4 primäre Enzyme sind, die für den Stoffwechsel von Olaparib verantwortlich sind.
Nach oraler Verabreichung von 14C-olaparib an weibliche Patienten macht unverändert olaparib den Großteil (70%) der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma aus.
Es wird weitgehend im Urin und Kot metabolisiert, wobei die Radioaktivität des Medikaments unverändert 15% bzw. 6% ausmacht. Der größte Teil des Stoffwechsels ist auf die Oxidation und die daraus abgeleiteten Komponenten, die anschließend mit Glucuronid oder Sulfat binden.
Ausscheidung
Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg olaparib wurde eine mittlere (± Standardabweichung) terminale Plasmahalbwertszeit von 11,9 ± 4,8 Stunden und die scheinbare Plasmaclearance von 8,6 ± 7,1L/h beobachtet
Nach einer Einzeldosis von 14C-olaparib wurden während der sieben Tage der Entnahme 86% der verabreichten Radioaktivität wieder aufgenommen, wobei 44% durch Urin und 42% durch Fäkalien gingen. Der größte Teil des Materials wird als Metaboliten ausgeschieden.
Nach vorläufigen Daten der besonderen Bemühungen aus dem Test auf Nierenfunktionsstörungen, wenn Olaparib von Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr = 50-80 ml/min; N = 14) verabreicht und mit Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min verglichen wird; N = 8) wurden die mittleren AUC und Cmax von olaparib um das 1,5- bzw. 1,2-fache erhöht. Für Patienten mit CLcr <50 ml/min oder für Patienten, die einer Dialyse unterziehen, liegen keine Daten vor.
Wechselwirkungen Mit Medikamenten In vitro ist olaparib ein Hemmer des CYP3S4, aber das induzierende Mittel von CYP2B6 bei der höheren Konzentration, die klinisch erreicht wird. Olaparib hat geringe oder keine hemmende Wirkung auf andere CYP-Isozyme. In vitro Studien haben jemals gezeigt, dass Olaparib das Substrat von CYP3A4 ist.  
Nach einer Reihe von Testdaten für die Wechselwirkung mit Medikamenten (N = 57) wurden bei Verabreichung von Olaparib mit Itraconazol, einem potenten CYP3A-Inhibitor, in Kombination die AUC und die Cmax von Olaparib um das 2,7- bzw. 1,4-fache erhöht. Die Stimulation auf der Grundlage des physiologisch pharmakokinetischen Modells (PBPK) deutet darauf hin, dass ein moderater Inhibitor von CYP3A (Fluconazol) die AUC bzw. Cmax von Olaparib um das 2- bzw. 1,1-fache erhöhen kann.
Nach einer Reihe von Testdaten für die Wirkstoffwechselwirkung (N = 22) wurden bei Verabreichung von Olaparib mit Rifampicin, einem potenten CYP3A-Induktor, in Kombination die AUC und die Cmax von Olaparib um 87% bzw. 71% reduziert. Stimulation auf Basis des PBPK-Modells deutet darauf hin, dass eine Art moderater CYP3A-Induktivitäten (Efavirenz) die AUC und Cmax von Olaparib um 50-60% bzw. 20-30% reduzieren kann.
In vitro Studien haben jemals gezeigt, dass Olaparib das Substrat von P-gp und die Hemmer von BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K. Über die klinische Relevanz dieser Befunde ist noch nicht klar.  
Die oben genannten Informationen werden vom Chemicalbook von Dai Xiongfeng bearbeitet.
Nebenwirkungen 1. Die häufigste Nebenwirkungen in klinischen Studien≥20%) umfassen Anämie, Übelkeit, Müdigkeit (einschließlich Kraftmangel), Erbrechen, Durchfall, Geschmacksstörung, Verdauungsstörungen, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Nasopharyngitis/Pharyngitis/URI, Husten, Arthralgie/Muskel-Skelett-Schmerzen, Myalgie, Rückenschmerzen, Dermatitis/Hautausschlag und Bauchschmerzen/Beschwerden.
2. Die häufigsten Laboranomalien (≥25%) sind ein erhöhtes Kreatinin, ein erhöhtes rotes Blutkörperchen-Durchschnittsvolumen, ein reduziertes Hämoglobin, reduzierte Lymphozyten, eine reduzierte absolute Neutrophilenzahl und Thrombozytopenie.
Beschreibung Olaparib, das von AstraZeneca unter dem Markennamen Lynparza vermarktet wird, wurde im Dezember 2014 in den USA als zielgerichtete Einzelmedikamententententententherapie zur Behandlung von germlinem BRCA-vermitteltem fortgeschrittenem Eierstockkrebs zugelassen.Olaparib, ursprünglich von Kudos Pharmaceuticals und später von AstraZeneca entwickelt, Fungiert als Poly ADP Ribose-Polymerase-Hemmer und wurde speziell für Patienten zugelassen, die drei oder mehr Chemotherapie-Behandlungen erhalten haben. In klinischen Studien verlängerte das Medikament das progressionsfreie Überleben für Patienten, die an platinempfindlichem rezidivierendem serösem Eierstockkrebs litten. Olaparib befindet sich derzeit auch in verschiedenen Phasen der Untersuchung zur Behandlung von Brust-, Magen-, Prostata-, Pankreas- und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.
Chemische Eigenschaften Weiß, Durchgehend
Verwendet Olaparib ist ein potenter Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Hemmer. Olaparib induziert nachweislich in vitro und in vivo eine signifikante Abtötung von ATM-defizienten lymphoiden Tumorzellen. Neuere Studien zeigen, dass Olaparib die Strahlenempfindlichkeit eines Lungentumors Xenograft erhöht und somit ein potenzieller Kandidat für die Anwendung in Kombination mit Strahlentherapie ist.
Verwendet Viele der Produkte, die durch Alkylierungsmittel auf DNA erzeugt werden, können durch normale Base Exzision Repair (BER) effizient repariert werden. Einige Poly(ADP-Ribose) Polymerasen (PARPs) unterstützen die Reparatur von einsträngigen DNA-Kerben, ein wichtiger Schritt in BER. Olaparib ist ein potenter Inhibitor von PARP1 und PARP2 (IC50 = 5 bzw. 1 nm), ist aber weniger wirksam gegen die PARP-Tankyrase-1 (IC50 = 1,5 μm). Es kann allein oder in Kombinationstherapie mit Alkylierungsmitteln in Zellen und Tieren verwendet werden, um BER zu blockieren und den Tod von Krebszellen zu erhöhen.[Cayman Chemical]
Definition ChEBI: Ein Mitglied der Klasse der N-Acylpiperazine, die durch die malische Kondensation der Carboxy-Gruppe von 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl]Benzoesäure gewonnen werden; wird zur Behandlung von fortgeschrittenem Eierstockkrebs verwendet.
Chemische Synthese Diese optimierte Synthese beginnt mit der Reaktion von handelsüblichem Dimethylphosphit und 2-Carboxybenzaldehyd (201) zur Erzeugung des entsprechenden Phosphonatesters in 95% Ausbeute und 95% Reinheit nach wässriger workup,190 Zugabe von Aldehyd 202 zu diesem Phosphonatester-Zwischenprodukt in Gegenwart von triet Hylamin führte zur Bildung von Olefinen 203a/203b In 96% Ausbeute als 1:1 Gemisch aus E/Z-Isomeren. Von Olefinen 203a/203b wurde als nächstes eine ein-Topf-Sequenz in drei Schritten durchgeführt, um Zugang zu Dihydrophthalazinylsäure 204 zu erhalten. Zunächst wurde die Lactonringöffnung und die Nitrilhydrolyse durch Reaktion mit wässriger sodi um hydr Oxid-Lösung unter erhöhten Temperaturen erleichtert, so dass nach Zugabe von Hydr-Azinhydrat in situ das entsprechende Dihydrophthalazinintermediär gebildet werden konnte. Versauerung und Ausfällung des Produktes mit 2 N HCl führte nach der Filtration zur Isolierung des gewünschten Materials in 77% Ausbeute und 96% Reinheit. Die weitere Kopplung von Carbonsäure 204 mit Bocpip-Erazin (205) (HBTU, DIPEA, DMA) und die anschließende Entfernung des Carbamats mit HCl/EtOH lieferten ab 204 eine Zwischen-206-46-prozentige Ausbeute, wobei ein pH-gesteuertes Aufarbeitungsverfahren zur Isolierung des Materials in hochreiner (94 %) ohne Chromatographie eingesetzt wurde. Der letzte Schritt der Olaparib-Synthese wurde durch Behandlung von Rohrrazin 206 mit Cyclop-Rotan Ca rbonyl-chlorid (207) und trie-thylamin abgeschlossen, was zur Isolierung von Olaparib in 90% Ausbeute und 99,3% Reinheit nach der Destillation führte.
 
Olaparib; CAS 763113-22-0
 
Olaparib; CAS 763113-22-0 Olaparib; CAS 763113-22-0 Olaparib; CAS 763113-22-0 Unternehmensinformationen:

Hunan Yunbang Pharmaceutical Co., Ltd . ( Yunbangpharm) befindet sich im Changsha High-Tech Industrial Park, Hunan. Es ist ein High-Tech-Unternehmen, das sich auf die Forschung und Entwicklung, Produktion und den Vertrieb von pharmazeutischen Rohstoffen, pharmazeutischen Zwischenprodukten (API) und Feinchemikalien spezialisiert hat. Yunbangpharm mit Sitz in China bietet seit Jahren geeignete Lösungen für viele inländische, ausländische Pharmaunternehmen und Händler. Ausgezeichnete Qualität, guter Ruf und authentischer Preis haben das Lob der Mehrheit der Kunden gewonnen.
Das Unternehmen hält sich an den Unternehmensausatz "Wir produzieren keine Medikamente, sondern helfen Pharmaunternehmen, gute Medikamente herzustellen".

Wir können unseren Kunden maßgeschneiderte Verarbeitungs-, Forschungs- und Entwicklungsdienstleistungen anbieten;
Wir können High-End-pharmazeutische und chemische Produkte mit hohen technischen Schwierigkeiten, hohe Barrieren und einzigartige Produktionsprozesse entwickeln;
Wir können 100 Gramm Grade, Kilogramm und hundert Kilogramm des Rohmaterials pharmazeutische Zwischenprodukte und andere Produkte liefern.
Wir können eine Reaktion von -100 bis 300 Grad Celsius durchführen.

Die Stärke der Forschung und Entwicklung ist die Kernwettbewerbsfähigkeit des Unternehmens.Yunbangpharm unterhält gute Kooperationsbeziehungen mit vielen Universitäten und Forschungsinstituten vor Ort, die die Ergebnisse der Forschung und Entwicklung schnell in die industrielle Produktion umwandeln können.

Unser Ziel: Die integrierte Verbesserung von pharmazeutischen Zwischenprodukten, Rohstoffen und hochwertigen chemischen Produkten zu erreichen, halten Sie sich an "Pharmaunternehmen dienen, unsere Marken schaffen", um Kunden mit hochwertigen und kostengünstigen pharmazeutischen und chemischen Produkten zu bieten, die Win-Win-Zusammenarbeit und gemeinsame Entwickler zu realisieren

 

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